2) 경구용 혈당강하제
⑤ ‘Rosiglitazone’는 ‘알파 글루코시다제 억제제(alpha-glucosidase inhibitor, AGI)’의 하나다. 그러나 그 중의 하나인 ‘Avandia’는 2001년 국내에 소개된 후 2007년에 심근경색 위험과 심혈관계 사망위험이 증가했다는 내용의 연구논문이 발표되었고 결국 2015년 말 수입 및 판매허가가 취소되었다.
⑥ ‘Gliclazide’는 인슐린 비의존성(성인형) 당뇨병으로 식사요법, 운동요법으로 충분한 효과를 얻을 수 없는 경우에 사용되는 제2세대의 β선택성 sulfonylurea계의 당뇨병 치료제이다. Gliclazide는 췌장으로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 간에서 당이 만들어지는 것을 줄이며 체세포가 인슐린에 대해서 더 민감하도록 해주는 작용을 한다.
Gliclazide와 병용 시 혈당 강하작용을 증강시키는 약물은 biguanide계의 혈당강하제, pyrazolone류의 소염진통제등이다. ‘디베린정’/ 코오롱 제약. ‘디아미크롱정’/ 한국베링거인겔하임 등이 있다.
⑦ ‘Repaglinide’는 calcium channel을 자극하여 insulin분비를 촉진시키는 경구용 당뇨병 치료제로써 반감기는 1시간이며 작용발현 시간은 30분으로 속효성이다. 보통 0.5-4mg을 1일 2-4회 매 식전에 투여한다.
Repaglinide과 유해한 약물상호작용을 유발하는 약물인 위산분비억제제cimetidine, 항진균제ketoconazole, 항균제erythromycin과의 병용투여를 금한다. 주요제품으로‘노보넘정’ 0.5mg, 1.0mg 2.0mg/ 노보노디스크가 있다.
⑧ ‘Nateglinide’는 metformine이나 α-blucosidase 저해제를 사용하고 있는 환자에서 충분한 혈당강하 효과를 얻지 못하는 경우에 응용되는 non-sulfonylurea계의 경구용 당뇨병 치료제로 식사 직전에 복용한다.
치과영역에서 빈번하게 사용되는 소염진통제(NSAIDs)나 아스피린(salicylates)등은 이 약의 효과를 증폭시켜 저혈당을 유발하며 독성도 증가시키므로 주의를 요한다. ‘파스틱정’30mg/ 일동제약 등이 있다.
⑨ ‘Pioglitazone’은 sulfonylurea, metformin, insulin 등과의 병용요법으로 사용이 가능한 제제이다. 그러나 병용요법을 시행하는 경우에는 저혈당이 나타날 수 있으므로 반드시 감량 투여해야 한다.
또한 Insulin에 저항성이 있는 폐경 전 무배란증 환자에서는 이 약의 투여로 배란이 재개될 수 있으므로 경구용 피임제를 복용해야 한다.
한편 빈혈이 있는 환자는 Pioglitazone의 투여로 hemoglobin, hematocrit 등이 감소될 수 있으며 신장질환이나 부종이 있는 환자에게서 장기사용으로 심장비대를 일으킬 수 있다. 약물상호작용으로 항진균제인 ketoconazole은 in vitro에서 이 약의 대사를 저해한다. ‘액토스정’15mg/ 한국릴리. ‘액토스정’30mg/ 한국릴리가 있다.
⑩ ‘GLP-1 유사체’; GLP-1 유사체에는 ‘힐러몬스터 도마뱀(Gila monster lizard)’의 타액에서 ‘Exendin-4’를 추출함으로써 개발된 Exenatide’(Byetta®)를 비롯하여 1985년 ‘preproglucagon(전구 글루카곤)’의 ‘유전자 클로닝(gene cloning)’을 통해 두 번째 incretin인 glucagon-like peptide 1(GLP-1)이 발견되면서 ‘인크리틴 기반 약물치료’라는 새로운 기전의 당뇨병 치료제가 개발되기 시작하였다.
그 후 2005년 최초의 GLP-1 유사체(glucagon-like –1 analog)인 Byetta ®가 탄생하였으며 2006년 최초의 DPP-4 억제제(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) ‘sitagliptin’(Januvia ®)도 출시되었다.
2012년 사과나무의 뿌리껍질에서 비 특이적으로 SGLT를 억제하는 ‘플로리진’(phlorizin)이 발견되었고 이를 화학적으로 합성하여 최초의 ‘선택적 SGLT2 억제제’(sodium-glucose co-transporter2 inhibitor)인 ‘dapagliflozin’(Forxiga ®)도 개발되었다.
‘힐러몬스터 도마뱀’. 이 도마뱀은 중부 아메리카의 사막지대에 살면서 1년에 서너 번만 먹이를 먹는데 굶는 기간에는 에너지를 보전하기 위해 인슐린을 만드는 췌장기능이 쇠퇴했다가 먹을 때만 췌장기능이 되살아난다.
이 도마뱀의 타액 속에 함유된 ‘Exendin-4’는 GLP-1과 53%의 염기서열 동질성을 보이며 2-4시간 정도의 생물학적 반감기를 갖고 있다. 이 물질을 인공적으로 재합성하여 최초의 ‘GLP-1유사 당뇨병치료제’로써 ’Exenatide(Byetta ®)’가 개발되었다.
⑪ ‘Incretin-Based Therapy’(인크레틴 기반요법); Incretin이 경구 당부하시에, 정주당부하시에 비해 인슐린 분비반응이 더 크다는 임상연구 결과에 따라 incretin의 분해를 막기 위한 약제들이 개발되었다. 이러한 약제들에는 DPP-4 효소에 대해 저항성을 가지는 합성 incretin인 GLP-1 유사체와 DPP-4 효소를 억제하는 DPP-4 억제제가 있다.
두 약제들은 인슐린을 증가시켜 말초조직에서의 당 섭취를 촉진시키며 glucagon을 저하시켜 간에서 과잉의 당 생성을 억제함으로써 결국 공복 및 식후에 혈당을 떨어뜨리는 작용을 한다.
이 약제들은 기존의 경구치료제나 인슐린 주사제의 잠재적 부작용인 저혈당 쇼크, 심장발작, 고 인슐린혈증, 비만 등이 거의 나타나지 않고 췌장 베타세포의 기능도 되살리는 등 좀 더 근본적인 치료능력을 보유할 것으로 추측된다.
⑫ ‘Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors’(SGLT2 억제제); SGLT는 현재까지 여섯 종류가 알려져 있고 여러 장기에 분포하고 있다.
신장 내 포도당 전달은 SGLT에 의해서 이루어지는데 세포막단백질의 일종인 SGLT는 장관에서 주로 SGLT1, 신장에서는 주로 SGLT2가 발현된다.
신장에서의 포도당재흡수의 90%는 SGLT2가 담당하며 나머지 10%는 SGLT1에 의해서 이루어진다. 정상인과 비교해서 2형 당뇨병 환자에서 신세뇨관의 포도당재흡수가 증가된다.
중요한 것은 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2와 GLUT2 발현에 의해 포도당흡수가 증가된다는 점이다. SGLT2 억제제는 인슐린의 민감도, 분비 능과 관계없이 독립적으로 혈당을 감소시키면서 베타세포의 기능장애와 인슐린 저항성에 큰 영향을 받지 않는 새로운 기전의 약제이다.
또한 다른 경구약제와 병용해도 저혈당의 위험이 적고 인슐린과 병용하면 체외로 당 배출량을 증가시켜 일일 약 200-300kcal의 열량감소가 가능하므로 체중감소 효과도 기대할 수 있다.
