지난 연재들을 통해 GBR의 시점에 대해 알아보았다면, 이번달 연재부터는 이러한 GBR 의 핵심인 골형성에 영향을 줄 수 있는 Growth factor에 대해 알아보고자 한다. Growth factor를 심도 있게 이해하기 위해 다소 기초적인 내용이 많이 포함되고 현재까지 연구된 내용을 바탕으로 살펴보았다. Growth factor는 사실, Tissue Engineering 즉, 조직 공학의 세가지 필수 Factors 중에 하나로서, Biological signal이라고도 할 수 있다. 조직공학은 치주 조직을 더욱 효과적으로 재생시키기 위한 기법들을 연구하며, 치주과학에서는 주로 조직 유도 재생술, 즉 Guided Tissue Regeneration인 GTR 분야에서 많이 연구되어 왔다. 이 조직 공학을 구성하는 Triad는 Cells, Scaffolds, 그리고 Signal이라고 할 수 있다.
치주조직 재생 시에, 이 Tissue Engineering의 세가지 주요 원칙은 조직을 만들 수 있는 적절한 Stem cells와 이 세포들을 hold하며 잘 유지할 수 있는 Scaffold, 그리고 이러한 세포들이 다양한 종류의 조직을 형성할 수 있도록 해주는 적절한 양과 순서를 가진 신호 분자들이라고 할 수 있다. 이 조직공학 연구 자체가 적절한 Triad 를 찾는 것에 초점을 맞추고 있다.
1986년과 1990년도에 Gottlow 등의 Guided Tissue Regeneration (GTR)에 관련된 논문에서 GTR의 세가지 원칙을 Wound stabilization, Space maintenance 그리고 Selective cell repopulation of the defect이라고 보고하고 있다.
이 GTR의 세가지 원칙에서 Selective cell repopulation of the defect에 해당하는 부분이 Tissue Engineering의 세가지 주요 원칙 중, Signaling molecules에 해당한다고 할 수 있을 것이다. Tissue Engineering을 통해 치주 조직을 재생하는 GTR의 개념은 치주 조직의 복잡한 구조를 재 형성하는 것으로, 이는 PDL fiber의 형성과, 치근면에 새롭게 형성된 백악질 내로 PDL fiber의 Insertion 등을 포함하는 것이다. 여기에 최근 Implant 식립이 보편화 되면서 Tissue Engineering은 GTR의 개념보다는 치조골을 재생시키는 GBR의 필요성에 한걸음 더 나아가고 있다.
Tissue Engineering의 핵심 원칙 중 하나인 Signaling molecules에 포함되는 Growth factor는 2000년 Bartold 등에 의하면 ‘Biologically Active Polypeptide Hormones, which affect the Immune Function as well as the Proliferation, Chemotaxis and Differentiation of cells from the Epithelium, Bone and Connective Tissue’ 라고 정의를 내리고 있다. 이러한 치주 조직의 Repair와 Regeneration에 관여하고 있는 Growth factor에는 IGF, PDGF, TGF, FGF, BMP, Hyaluronic acid 등 여러 Molecules의 Growth factor들이 존재하지만, 골 재생에 관련된 Signaling molecule로서 미국 FDA 및 국내 식약청 승인에 따라 상품화되는 제품은 rh BMP-2 (Human Recombinant Bone Morphogenetic proteins) 가 유일하다고 알고 있다.
재조합 골 형성 단백질 [Human Recombinant Bone Morphogenetic proteins(rh-BMPs)]은 1965년 Urist 등에 의해 Demineralized bovine bone matrix에서 추출되어 처음 소개되고 명명된 이래, 1988년 Wozney 등이 4개의 다른 BMP 유전자들을 Cloning에 성공하고 같은 해 Wang 등에 의해 BMP 단백질의 정제 및 peptide 분석에 힘입어 본격적인 연구가 시작되었다.
이 BMP-2의 신호전달체계에 대해서 살펴보도록 하자.
위의 그림에서 볼 수 있듯이 BMP-2는 일단, BMP receptor인 BMPR에 결합하여 Receptor의 세포 안쪽의 인산화 과정을 통해 Signal을 내부로 전달하여 Smad 1, 4, 5, 6, 8 등을 활성화 시켜 대표적인 Bone marker gene인 Dlx5, Runx2 등 Transcription factor의 promoter 결합을 촉진하며, 이에 골 형성에 필요한 type I collagen, Alp, Oc 등을 발현시킨다. 즉, BMP-2는 osteogenesis에 필요한 여러 인자들을 발현시켜 골형성을 도모한다고 볼 수 있다.
이러한 BMP-2 는 골 형성에는 매우 효과적이라고 볼 수 있지만, 다양한 side effects 등이 발견되고 보고되면서 2008년 FDA에서 사용을 불허하였고, BMP-2의 사용에 대한 재고가 이루어졌다. 하지만 국내에서는 2010년 식약청 승인을 필두로 여러 회사에서 BMP-2를 상품화해 판매하고 있는데, 2016년 Aaron W. 등이 보고한 BMP-2 의 side effects에 대한 Review article을 통해 그의 부작용에 대해 알아보고자 한다(최소한 사용하기 전에 부작용들에 대해 아는 것은 필수적이라 생각한다).
위 논문의 보고에 따르면, BMP-2 의 부작용은 크게 6가지로 분류하여 보고하고 있음을 알 수 있다. Postoperative Inflammation, Ectopic bone Formation, Osteoclast-mediated bone Resorption, Inappropriate Adipogenesis, Life-threatening Cervical Spine Swelling, Tumorigenesis가 그것이다. 이러한 Side effects 때문에 Osteogenesis라는 큰 효과에도 불구하고 BMP-2 를 일상적으로 사용하기 어려운 점도 있지만, 최근 많은 대학병원과 연구기관에서 그 Side effects 등을 보완하고 BMP-2의 안정적 임상적 효과에 대해 많이 보고되는 상황이다.
우리 연구팀에서는 이 BMP-2 이외의 다른 Growth factor들에 대한 연구도 진행되고 있다. 일단 그 첫번째로 Hyaluronic acid에 대한 연구가 진행되었다.
2016년 Journal of periodontology 에 개제된 위 논문을 통해 감염발치와에 히알루론산을 사용하여 치조골 재생에 있어서 효과적인 결과를 얻었다는 것을 발표하였다. 사실 히알루론산은 세포외기질 (Extracellular matrix, ECM)을 구성하는 D-glucuronic acid 와 N-acetylglucosamine으로 구성되는 다당류이다. 그런데 이 물질이 Bacteriostatic, Anti-inflammatory 특성을 가질 뿐만 아니라 Cell migration과 Differentiation 등에 중요한 역할을 하여 치조골 생성등의 Wound healing에 중요한 역할을 한다는 많은 연구들이 보고 되어 왔기 때문에 우리 연구팀에서도 감염 발치와 내부에 히알루론산을 적용하여 치조골의 효과적 생성을 보고하였고 후속연구도 마친 상황이다. 이렇듯 BMP-2뿐 아니라 Growth factor에 대한 연구는 우리팀 이외에 세계 많은 연구팀에서도 연구되는 것으로 알고 있다.
