위에서 살펴본바와 같이 ARBs(angiotensin receptor blocker)약제들은 모두 angiotensinⅡ의 AT1 수용체와 경쟁적으로 결합함으로써 혈관평활근 수축, 알도스테론 생성과 증가 등 해로운 효과를 차단하고 혈압강하나 심 혈관계 합병증을 줄이는 약효를 나타내는 것이다. 그러므로 ARBs의 사용으로 ACEIs에 의해 나타날 수 있는 여러 가지 부작용, 즉 혈관부종이나 혈압상승, 기침 등의 유발율이 현저히 낮아져 임상적인 유익성이 증가되었으며 더불어 환자의 순응도까지 향상시킬 수 있었다.
이처럼 ARBs는 유익한 생체반응을 통해 심부전, 심근경색(myocardial infarction), 심방세동과 같은 여러 가지 심혈관질환의 치료뿐만 아니라 치매치료에까지 활용되고 있다.
(2) ARBs의 약물상호작용(CYP2C9, CYP3A3/ substrate)
AT1 수용체를 ‘경쟁적’으로 차단하는 약제는 losartan, eprosartan 등이 있는데 만일 angiotensinⅡ의 농도가 증가되면 이와 경쟁적으로 길항하기 때문에 역전효과를 일으켜 역으로 다시 약효가 감소될 수 있다. 반면 AT1 수용체를 ‘비경쟁적’으로 차단하면 경쟁적으로 차단하는 약물들보다 AT1 수용체에 더욱 강한 친화력으로 결합하여 AT1수용체의 활성을 억제하게 된다. 그렇기 때문에 경쟁적으로 길항하는 약제보다 약효가 더 강력하다.
이러한 약제로는 candesartan, telmisartan, irbesartan, valsartan 등이 있는데 이 제제들을 AT1 수용체에 대한 친화력의 강도에 따라 나열하면 olmersartan, candesartan, telmisartan, irbesartan, valsartan, losartan, eprosartan의 순이다.
ARBs는 포타슘(칼륨) 보존성 이뇨제나 칼륨 보급제, trimethoprim과 병용 시 고칼륨혈증의 위험을 증가시킨다. 결핵약인 Rifampin과 병용하면 angiotensin receptor antagonist 효과를 저하시킨다. 또한 조증약인Lithium과는 lithium의 독성발현 위험성을 증가시킨다. 그리고 Fluconazole과 같은 azole계 항진균 약물과 병용 시 angiotensin receptor antagonist 의 효과저하가 나타날 가능성이 있다. 엔지오텐신Ⅱ 수용체 길항제의 상품명으로는 ‘아타칸’정, ‘아프로벨’정, ‘미카르디스’정, ‘디오반필름코팅정’, ‘코자’정 등이 있다.
7) 칼슘채널차단제(Calcium Channel Blockers, CCBs)
1960년대 말 ‘verapamil’을 선두로 ‘nifedipine’, ‘diltiazem’ 등 ‘칼슘채널 차단제’(CCBs)가 등장하여 1970년대에서 1980년대까지 고혈압 치료약물의 주류를 차지하였다.
(1) 작용기전
‘Calcium Channel Blockers’(CCBs)의 작용은 심장선택성인 ‘SA/AV node’에서 ‘calcium channel’을 억제하여 calcium 유입을 저해함으로써 탈분극을 지연시키면서 시작된다. 탈분극의 지연으로 인하여 자극전도 속도의 저하가 나타나 심박동수와 심장의 수축력을 조절함으로써 혈압강하 및 심근소모량 감소효과를 발현하게 된다.
칼슘이온채널에는 크게 전압에 의해 개폐되는 ‘전압의존성 칼슘채널(voltage-gated dependent calcium channel, VDCC)’과 리간드(ligand)에 의해 개폐되는 ‘칼슘이온채널(voltage-gated calcium channel, VGCC)’이 있다. VDCC는 신경, 근육, 내분비세포 등 모든 흥분성 세포에 존재할 뿐 아니라 섬유세포 같은 비 흥분성 세포에도 존재한다.
VDCC는 많은 흥분성 세포에서 활동전위(action potential)의 전기적 신호를 세포내 신호인 칼슘증가로 바꾸거나 전기신호 자체로 칼슘이온을 유입시킴으로써 세포막전위(membrane potential)를 탈분극(depolarization)시키는 중요한 역할을 한다. 이와 같이 칼슘채널차단제는 세포막에서 칼슘채널을 차단하여 심장근육세포 및 혈관평활근 세포내로의 칼슘유입을 억제하는 작용을 통해 혈관을 이완시키고 말초저항을 감소시키며 심근수축력을 저하시키는 작용까지 하여 혈압을 저하시킨다. CCBs는 기본적으로 모두 칼슘채널을 차단하는 효과가 있지만 약제에 따라 화학구조가 다를 뿐 아니라 작용하는 부위 및 적응증도 다르다.
‘칼슘채널차단제(Calcium Channel Blockers, CCBs)’를 작용부위에 따라 분류해 보면 다음과 같다.
1. 혈관 평활근 및 심근에 작용
세포 외로부터 유입되는 칼슘은 혈관 평활근이나 심근의 수축에 중요한 역할을 한다. 칼슘차단제는 이들 근육의 세포막에 있는 칼슘채널과 결합하여 칼슘의 이동을 현저하게 감소시켜 혈관 평활근을 지속적으로 이완시키고 심근의 수축력도 전반적으로 감소시켜 동방결절(SA node)에서의 심박수와 방실결절(AV node)에서의 자극전도 속도도 감소시킨다.
2. 혈관내피에 작용
혈관내피세포는 혈관내강과 혈관 벽의 평활근 사이에 단일 층으로 구성되어 있고 여러 물질들을 분비하여 혈관 의 항상성을 유지한다. 내피세포에서 분비되는 혈관이완인자로 NO(nitric oxide), prostacyclin(prostaglandin I2), EDHF(endothelium-derived hyperpolarization factor), CNP(C-type natriuretic factor) 등이 있으며, 혈관수축인자로 endothelin, PGH2(prostaglandin H2), thromboxane A2, EDCF(endothelium-derived contracting factor) 등이 있다. 이 물질들은 균형 있게 혈관의 긴장도를 유지시키고 혈관확장작용, 혈관 평활근세포의 항 증식작용, 항혈 전작용, 항 염증작용 등 중요한 역할을 한다. 특히 nitric oxide는 혈관 평활근 세포의 수축 및 증식, 혈소판의 응집, LDL 콜레스테롤의 산화, 단핵세포와 혈소판의 유착, 그리고 여러 가지 싸이토카인 등의 생성을 억제하여 항 죽상경화 작용을 나타낸다.
